報(bào)告要點(diǎn)
IFX-1高劑量組的治療產(chǎn)生了多種有效性的信號(hào)，支持IFX-1繼續(xù)在化膿性汗腺炎（HS）適應(yīng)癥的深入開(kāi)發(fā)；
IFX-1劑量依賴性地抑制C5a水平，并且表現(xiàn)出良好的安全性和低水平的抗藥物抗體；
開(kāi)放式臨床研究的擴(kuò)展試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，IFRX計(jì)劃在完成SHINE試驗(yàn)后結(jié)束II期臨床試驗(yàn)的討論；
報(bào)告發(fā)布于2019年7月19日，美國(guó)東部夏令時(shí)上午8點(diǎn)。
2019年7月19日，IFRX在德國(guó)Jena發(fā)布公告：對(duì)已完成的雙盲安慰劑對(duì)照的SHINE IIb研究進(jìn)一步深入分析，以補(bǔ)充IFRX在2019年6月5日的報(bào)告。本研究的目的是研究抗補(bǔ)體因子C5a的單克隆抗體IFX-1在治療中度至重度化膿性汗腺炎（HS）的安全性和有效性。（HS是一種及其痛苦并伴隨慢性炎癥的皮膚病，目前治療選擇非常有限）
IFRX的首席執(zhí)行官兼創(chuàng)始人Niels C. Riedemann教授評(píng)論道：“我們對(duì)在SHINE研究階段中錯(cuò)過(guò)主要終點(diǎn)而感到失望，但我們的深入的事后數(shù)據(jù)分析表明：高劑量組IFX-1具有很強(qiáng)的抗炎活性，組內(nèi)的多種有效性指標(biāo)并沒(méi)有被HiSCR的評(píng)價(jià)指標(biāo)反映出來(lái)。公司在研究現(xiàn)有數(shù)據(jù)集方面做出了巨大的努力，并與美國(guó)和歐洲專家交流，協(xié)助我們分析和解釋這些研究結(jié)果。基于此，我們的團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)致力于以HS作為適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)IFX-1。我們期待著完成開(kāi)放式擴(kuò)展研究后再與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。”
本次隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，共有北美和歐洲40多個(gè)地點(diǎn)的179名患者，加入了4個(gè)劑量組和1個(gè)安慰劑組。2019年6月的報(bào)告顯示本次研究錯(cuò)過(guò)了主要終點(diǎn)，這個(gè)主要終點(diǎn)是指IFX-1劑量信賴性影響化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)評(píng)分 (HiSCR)的結(jié)果。為了成為這個(gè)二元評(píng)分的響應(yīng)者，膿腫和炎性結(jié)節(jié)的總體數(shù)（AN計(jì)數(shù)）必須減少至少50%，而膿腫和引流瘺計(jì)數(shù)可能不會(huì)加入基礎(chǔ)計(jì)數(shù)。因此，該評(píng)分不能解釋引流瘺的任何減少。與先前報(bào)道的更大型的臨床研究相比，安慰劑組在第16周的HiSCR應(yīng)答率異常高，為47.2%（Pioneer組1:26%/Pioneer組2:27.6%，均在第12周）。一個(gè)深入的數(shù)據(jù)分析（每例患者）顯示，在所有試驗(yàn)組中，HiSCR反應(yīng)的變異性都非常高，AN計(jì)數(shù)大的個(gè)體的波動(dòng)影響則更為強(qiáng)烈。
SHINE研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)與先前發(fā)表的試驗(yàn)—Pioneer II研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)幾乎相同，SHINE研究中安慰劑組的基線特征與具有良好分布的Pioneer II研究的基線特征相似。這種設(shè)計(jì)尤其考慮到中位數(shù)AN計(jì)數(shù)、中位數(shù)引流瘺計(jì)數(shù)、性別分布、Hurley II期和III期分布等情況。盡管進(jìn)行了各種努力，包括對(duì)基線時(shí)低或高AN計(jì)數(shù)患者、Hurley II和III期患者、重度和中度疾病患者以及臨床上HiSCR應(yīng)答率差異等參數(shù)的事后敏感性分析，試驗(yàn)部位分析和其他一些分析，仍然無(wú)法解釋這兩個(gè)試驗(yàn)之間HiSCR應(yīng)答率的顯著差異。更重要的是，沒(méi)有更多數(shù)據(jù)來(lái)解釋高安慰劑組的HiSCR率。
在收到SHINE研究前16周的完整數(shù)據(jù)集后，IFRX進(jìn)行了深入的療效分析（次要終點(diǎn)及其他事后分析），并持續(xù)咨詢了美國(guó)、加拿大和歐洲的關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖（“KOL”）和科學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)成員的意見(jiàn)。該分析顯示，與安慰劑組相比，高劑量組有多種有效性信號(hào)：
在第16周，與安慰劑組相比，IFX-1高劑量組的引流瘺（“DF”）相對(duì)于基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少（圖1-所有患者，與基線至少1DF）。
圖1:16周（左：平均值，右：中位數(shù)）所有患者中至少有1個(gè)引流瘺的患者的引流瘺（DF）減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計(jì)算了一個(gè)調(diào)整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。高劑量組與安慰劑組的中位數(shù)比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。（完整的案例分析，沒(méi)有缺失值的插補(bǔ)。）
在IFX-1高劑量組治療后的2周，即看到DF減少，并且隨著時(shí)間的推移，與6、8和16周觀察到的最強(qiáng)的減少是一致的（圖2）。在第10至14周期間觀察到強(qiáng)烈減少的的暫時(shí)減弱，這不能通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)解釋。這個(gè)在SHINE試驗(yàn)中觀察到的引流瘺的強(qiáng)烈相對(duì)減少與之前在開(kāi)放式IIa臨床研究（正在修訂的出版物手稿）中的結(jié)果一致。
圖2：所有患者在基線時(shí)，安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w），每次隨訪（左：平均值，右：中位數(shù)）直至第16周的引流瘺（DF）至少有一個(gè)減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值，計(jì)算調(diào)整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。（完整的案例分析，沒(méi)有缺失值的插補(bǔ)。）
如2019年6月的報(bào)告所示，相對(duì)于基線，IFX-1的治療降低了第16周的AN計(jì)數(shù)，并具有劑量依賴性。進(jìn)一步分析表明，高劑量組的治療可減少膿腫和炎性結(jié)節(jié)的數(shù)量。
時(shí)間（圖3）：
圖3：安慰劑和高劑量組（IFX-1 1200mg q2w）至第16周，每次患者就診的AN計(jì)數(shù)（左：平均值，右：中位數(shù)）。(完整的案例分析，沒(méi)有缺失值的插補(bǔ)。)
經(jīng)過(guò)與科學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)委員和主要的KOL的討論，IFRX利用國(guó)際化膿性汗腺炎嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)（“IHS-4”）進(jìn)行了額外的事后分析，與HiSCR相比，該系統(tǒng)根據(jù)所有炎性病變對(duì)患者進(jìn)行復(fù)合評(píng)分。在這個(gè)復(fù)合評(píng)分中，每個(gè)炎性結(jié)節(jié)計(jì)1分，每個(gè)膿腫計(jì)2分，每個(gè)引流瘺計(jì)4分。評(píng)分為0-4的患者被認(rèn)為是輕度的，評(píng)分為5-10的患者是中度的，評(píng)分為11分或更高的患者是重度的。應(yīng)用IHS-4評(píng)分，當(dāng)比較IFX-1高劑量組與安慰劑組時(shí)，第16周治療期結(jié)束時(shí)（圖4）與基線相比有顯著的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。與安慰劑組相比，IFX-1治療組具有劑量依賴性。
圖4：安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w）在第16周（左：平均值，右：中位數(shù)）相對(duì)于基線的IHS4評(píng)分降低。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計(jì)算調(diào)整了IHS4和Hurley期基線的ANCOVA模型。高劑量與安慰劑的中位比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。(完整的案例分析，沒(méi)有缺失值的插補(bǔ)）
6、8和16周時(shí)DF的相對(duì)變化相比，安慰劑組和高劑量組的IHS-4評(píng)分隨時(shí)間的相對(duì)變化顯示出相似的模式；10到14周時(shí)信號(hào)暫時(shí)減弱。高劑量組對(duì)化膿性汗腺炎也檢測(cè)到醫(yī)師整體評(píng)估評(píng)分（“HS-PGA”）的有效性信號(hào)。醫(yī)師整體評(píng)估評(píng)分（“HS-PGA”）根據(jù)炎癥病變的數(shù)量和質(zhì)量，將患者的嚴(yán)重程度分為六類：明確、最低、輕度、中度、重度和非常嚴(yán)重。與安慰劑相比，IFX-1治療組使嚴(yán)重和非常嚴(yán)重的癥狀更明顯地轉(zhuǎn)變?yōu)閲?yán)重程度較低的癥狀。這一差異在第8周和第16周最顯著。轉(zhuǎn)移到明確疾病的患者僅在IFX-1治療組中發(fā)現(xiàn)，而在第16周安慰劑組中未發(fā)現(xiàn)。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（“PK/PD”）分析表明，與其他給藥組相比，高劑量組（1200 mg q2w）對(duì)C5a的抑制作用具有劑量依賴性，IFX-1高劑量組（1200mg q2w）對(duì)C5a水平具有更好的控制作用。所有劑量組的IFX-1治療使得CH50水平持續(xù)，這是膜攻擊復(fù)合物完整激活的標(biāo)志，證實(shí)了此前的早期發(fā)現(xiàn)。IFRX正在運(yùn)行額外的人群PK分析和統(tǒng)計(jì)模型來(lái)評(píng)估組織PK，使用所有可用的數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)未來(lái)可能的劑量和估算IFX-1在HS的組織滲透。
在SHINE試驗(yàn)的前16周，安慰劑組和IFX-1治療組的所有患者中已證實(shí)抗藥物抗體（“ADA”）的檢出率總體較低（包括給藥前的檢出率<10%）。
公司將繼續(xù)進(jìn)行SHINE試驗(yàn)，最后一個(gè)患者的給藥預(yù)計(jì)于2019年8月底結(jié)束。其他數(shù)據(jù)將在可用時(shí)進(jìn)行分析。
